Vooruitgang in de behandeling van Myasthenia gravis

  ABSTRACT: Myasthenia Gravis (MG) is een zeldzame auto -immuunziekte die de neuromusculaire junctie beïnvloedt. Underdiagnosis en stijgende wereldwijde incidentie van MG vereist verbeterd begrip, diagnose en beheer. Er zijn veel behandelingsopties beschikbaar, waaronder de recente door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen rozanolixizumab en Zilucoplan. Apothekers spelen een centrale rol in MG Care, die zorgen voor een nauwkeurige administratie van medicijnen en counseling. Recente FDA -goedkeuringen bieden hoop op verbeterde resultaten, en benadrukt het belang van doorlopend onderzoek en betrokkenheid van apothekers bij MG Management.

Myasthenia Gravis (MG) is een zeldzame, chronische auto -immuunziekte die de neuromusculaire junctie beïnvloedt, de synaptische verbinding tussen een motorische zenuwuiteinde en een skeletspier, wat leidt tot spierzwakte en vermoeidheid. ¹ In de Verenigde Staten zijn er ongeveer 36.000 tot 60.000 gerapporteerde gevallen. De aandoening blijft echter onderdiagnosticeerd, wat een potentieel hogere prevalentie aangeeft. ² Vrouwen van jonger dan 40 jaar en mannen van ouder dan 60 jaar zijn meer vatbaar voor de diagnose. Hoewel MG over het algemeen te behandelen is, heeft het het potentieel voor aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. ³ Hoewel zeldzaam, is de wereldwijde incidentie van MG de afgelopen 7 decennia toegenomen. ⁴ De stijgende prevalentie benadrukt de noodzaak voor een uitgebreid begrip van MG en het belang van het bevorderen van onze kennis in de diagnose en het management.

Pathofysiologie

MG wordt gekenmerkt door een antilichaam-gemedieerde auto-immuunaanval op de acetylcholinereceptoren van het lichaam, waardoor de overdracht van zenuwsignalen naar de spieren wordt verstoord. Auto-antilichamen geassocieerd met MG zijn van de IgG1- en IgG3-subtypen, en ze binden aan de nicotinische acetylcholine (N-Ach) receptor in het postsynaptische membraan van de skeletspieren. Deze bindende activeert de vorming van het membraanaanvalcomplex (MAC), wat uiteindelijk leidt tot de afbraak van de receptoren. Bovendien kunnen de IgG1- en IgG3-antilichamen de binding van acetylcholine aan zijn receptor belemmeren of de endocytose van de antilichaamgebonden N-Ach-receptor vergemakkelijken. ⁵

Deze processen dragen gezamenlijk bij aan spierdebevel en moeilijkheid bij het in stand houden van spiercontracties. Mg presenteert als specifieke spierzwakte en ptosis of diplopie. ⁶ Andere symptomen omvatten orofaryngeale spierzwakte; moeilijke kauwen, slikken en praten; veranderingen in gezichtsuitdrukkingen; dyspneu; en dysarthria. ^6.7 Deze aandoening kan individuen van elke leeftijd treffen en zowel mannen als vrouwen in verschillende raciale en etnische groepen beïnvloeden. Opmerkelijke risicofactoren zijn vrouwen van 20 tot 30 jaar, mannen van 60 tot 70 jaar en individuen die bepaalde genetische markers bezitten, zoals zoals Skip-B8 En HLA-DR3 . ⁸

Diagnose

Zorgverleners kunnen verschillende tests uitvoeren om een ​​diagnose van MG te bevestigen, te beginnen met een uitgebreid fysiek en neurologisch onderzoek. Dit onderzoek beoordeelt spierkracht en toon, coördinatie, gevoel van aanraking en oogbewegingsstoornissen. De edrophonium of tensilon, test werd eerder gebruikt als een diagnostische methode voor het evalueren van oogspierzwakte. EDROPHONIUM -chloride -injecties verhogen tijdelijk de acetylcholinespiegels bij de neuromusculaire junctie door zijn afbraak te blokkeren, waardoor verlichting van oog zwakte wordt geboden. Als tijdens deze test een toename van spierkracht wordt waargenomen, kan dit wijzen op een diagnose van Mg. ⁹ Deze test wordt niet langer in de VS gebruikt vanwege lage gevoeligheid en specificiteit.

De serumbloedtest speelt een cruciale rol in het diagnostische proces dat verhoogde niveaus van acetylcholinereceptorantilichamen identificeert en anti-mus antilichamen detecteert; Sommige individuen hebben echter geen van deze antilichamen, ook wel bekend als seronegatieve myasthenie. Zenuwgeleidingstudies, waaronder repetitieve zenuwstimulatie, beoordelen spiervermoeidheid, terwijl een elektromyogram de elektrische activiteit van een spier meet, die helpt bij de detectie van verminderde zenuw-tot-gespierde transmissie. Bovendien kan diagnostische beeldvorming van de borst met behulp van CT -scans of MRI de aanwezigheid van thymoma identificeren. Pulmonale functietesten zullen helpen bij het evalueren van de ademhalingssterkte in Mg. De diagnose is vaak een uitdaging, gezien de overeenkomst van spierzwakte als een symptoom bij verschillende aandoeningen, wat mogelijk leidt tot het toezicht of vertraging in de diagnose van Mg. ⁷

Myasthenia Gravis -behandelingen

Momenteel is er geen bekende remedie voor MG. De meeste individuen kunnen een normale levensverwachting verwachten, en beschikbare behandelingen stellen hen vaak in staat om een ​​hoge kwaliteit van leven te behouden. Therapeutische opties omvatten thymectomie, plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline en farmacologische middelen (Tabel 1) . Medicatieklassen die worden gebruikt bij de behandeling van MG omvatten acetylcholinesteraseremmers, immunosuppressiva en monoklonale antilichamen. ⁷ Acetylcholinesteraseremmers functioneren door de werking van acetylcholinesterase te remmen, een enzym dat verantwoordelijk is voor het afbreken van de neurotransmitteracetylcholine. Acetylcholine is verantwoordelijk voor het bemiddelen van spiercontractie. Door de afbraak ervan te voorkomen, verhogen deze middelen de hoeveelheid acetylcholine die beschikbaar is voor spiercontractie, wat leidt tot verbeterde spierkracht. ¹⁰

Immunosuppressiva -medicijnen werken door de respons van het immuunsysteem te verminderen, immuunaanvallen te voorkomen door celactivering en cytokineproductie op de neuromusculaire junctie te remmen, uiteindelijk beperkende spiervermoeidheid. ^11,12 Ten slotte richten monoklonale antilichamen zich op het effectormechanisme van complementremming en verlaging van antilichaamspiegels door FCRN -remming. Antilichamen gericht tegen CD20 en signaalroutes ter ondersteuning van lymfocytenactiviteit worden gebruikt om de productie van auto -antilichamen te verminderen. ¹³

Opkomende farmacologische behandelingen voor MG  

Rozanolixizumab (Rystiggo): Het nieuw door de FDA goedgekeurde geneesmiddel rozanolixizumab (juni 2023) is geïndiceerd voor de behandeling van gegeneraliseerde MG (GMG) bij volwassen patiënten die positief zijn voor antiacetylcholinereceptor (AChR) of antimuscle-specifieke tyrosinekinase (MUSK) antilichamen. Rozanolixizumab is een gehumaniseerd IgG4 -monoklonaal antilichaam dat bindt aan de neonatale FC -receptor (FCRN), wat leidt tot een vermindering van de circulerende IgG. De hoge affiniteit met FCRN voorkomt de binding van AChR en musk -auto -antilichamen aan FCRN, waardoor de verwijdering van deze auto -antilichamen uit het lichaam wordt vergemakkelijkt. Als gevolg hiervan verliezen deze auto -antilichamen hun vermogen om neuromusculaire signalering te verstoren, waardoor het optreden van spierzwakte wordt verminderd. Dit mechanisme herstelt uiteindelijk de signalering op de neuromusculaire junctie. ¹⁴

Rozanolixizumab is verkrijgbaar als een 280 mg/2 ml (140 mg/ml) single dosis flesje voor een subcutane injectie eenmaal wekelijks gedurende 6 weken op basis van op gewicht gebaseerde dosering. Andere beschikbare dosisflacons zijn de sterke punten 420 mg/3 ml (140 mg/ml), 560 mg ^/ 4 ml (140 mg/ml) en 840 mg/6 ml ( Tabel 2 )) . De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met rozanolixizumab zijn hoofdpijn, infecties, diarree, pyrexia, overgevoeligheidsreacties en misselijkheid. Waarschuwingen omvatten ernstige infecties, aseptische meningitis en overgevoeligheidsreacties zoals angio -oedeem en uitslag. ¹⁵

De veiligheid en werkzaamheid van rozanolixizumab bij patiënten met GMG werden geëvalueerd in de Mycaring Clinical Trial. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, adaptieve fase III-studie werd uitgevoerd in 81 poliklinische centra en ziekenhuizen in Azië, Europa en Noord-Amerika, met een steekproefomvang van 200. In aanmerking komende patiënten van 18 jaar of ouder met achr- of Musk auto-antilichaam-positieve GMG, een Myasthenia Gravis-activiteiten van Daily Living (MG-ADL) score van ten minste drie niet-oculaire symptomen, en een kwantitatieve MG-score van ten minste 11, waren ingeschreven. Patiënten werden willekeurig toegewezen om subcutane infusies eenmaal per week gedurende 6 weken van rozanolixizumab 7 mg/kg (n = 66), rozanolixizumab 10 mg/kg (n = 67) of placebo te ontvangen, of placebo (n = 67). Randomisatie werd gestratificeerd door ACHR en Musk auto -antilichaamstatus.

Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was een verandering van basislijn tot dag 43 in MG-ADL-score. Bijwerkingen voor behandelingsopkomst (TEEAS) werden beoordeeld bij alle willekeurig toegewezen patiënten die ten minste één dosis van het studiemedicijn ontvingen. Tea werd ervaren door 81% van de patiënten behandeld met rozanolixizumab 7 mg/kg, 83% behandeld met rozanolixizumab 10 mg/kg en 67% behandeld met placebo. De meest voorkomende Tea waren hoofdpijn, diarree en pyrexia. Ernstige TEEA's werden gemeld bij 8% patiënten in de Rozanolixizumab 7 mg/kg groep, 10% in de Rozanolixizumab 10 mg/kg groep en 9% in de placebogroep, zonder gerapporteerde sterfgevallen. ¹⁶

De bevindingen van de studie geven aan dat rozanolixizumab consistente en klinisch betekenisvolle werkzaamheidsresultaten aantoonde bij patiënten met GMG, en beide doses waren over het algemeen goed verdragen. Statistisch significante verbeteringen ten opzichte van placebo werden waargenomen in alle drie vooraf gespecificeerde domeinen: spierzwakte vermoeidheid, fysieke vermoeidheid en bulbar spierzwakte. Bovendien was de reactie op rozanolixizumab snel, met verbeteringen vergeleken met placebo die al in dag 8 werd gezien, de eerste keer dat de werkzaamheid werd beoordeeld. De snelheid van het begin leek vergelijkbaar met goedgekeurde MG -behandelingen zoals Efgartigimod, eculizumab en ravulizumab. Om de veiligheid en effectiviteit op lange termijn van rozanolixizumab vast te stellen, zullen toekomstige uitbreidingsstudies en real-world gebruik nodig zijn. ¹⁶

Zilucoplan (Zilbrysq )) : In oktober 2023 verleende de FDA goedkeuring aan Zilucoplan, een complementremmer die is ontworpen voor de behandeling van GMG bij volwassen patiënten met AChR -antilichaampositiviteit. Zilucoplan werkt door te binden aan het complement -eiwit C5, waardoor het splitsing in C5A en C5B wordt voorkomen. Deze remming voorkomt de vorming van het terminale complementcomplex, C5B-9, en wordt verondersteld de afzetting ervan bij de neuromusculaire junctie te verminderen. Het exacte mechanisme voor de therapeutische effecten van dit medicijn in MG blijft onbekend. Zilucoplan wordt geleverd in voorgevulde spuiten met één dosis met concentraties van 16,6 mg/0,416 ml, 23 mg/0,574 ml of 32,4 mg/0,81 ml, bedoeld voor onderhuidse toediening volgens lichaamsgewicht ( Tabel 3 ). De meest waargenomen nadelige effecten bij personen met GMG waren reacties op de injectieplaats, infecties van de bovenste luchtwegen en diarree. ¹⁷ Dit medicijn is gecontra -indiceerd in onopgelost Neisseria meningitidi s infecties. De vermelde waarschuwingen voor Zilucoplan omvatten een verhoogd risico op bacteriële infecties, ernstige meningokokkeninfecties en pancreatitis of andere pancreasziekten. De waarschuwing in het kader van het in de box benadrukt het risico op levensbedreigende meningokokkeninfecties, waarbij patiënten moeten worden gevraagd om een ​​volledige of bijgewerkte meningokokkenvaccinatie te ontvangen ten minste 2 weken voordat deze medicatie begint. Vanwege deze waarschuwing is Zilucoplan alleen beschikbaar via een REMS genaamd Zilbrisq REMS.

De verhogingstudie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-studie uitgevoerd op 75 locaties in Europa, Japan en Noord-Amerika, beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid van Zilucoplan bij patiënten met AChR-positieve GMG. Ingeschreven patiënten waren van 18 tot 74 jaar oud, met AChR-positieve GMG-score van ten minste 6 en een kwantitatieve MG-score van ten minste 12. Patiënten moesten ook een quadrivalent of serotype B-meningokokkenvaccin hebben ontvangen, of beide, ten minste 14 Dagen voor de eerste dosis studiemedicijn. Randomisatie werd gestratificeerd door baseline MG-ADL-score, QMG-score en geografische regio.

Gedurende de periode van 12 weken vertoonden patiënten die zilucoplan kregen (0,3 mg/kg eenmaal daags) een grotere vermindering van de MG-ADL-score vergeleken met de placebogroep. Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was verandering van basislijn in week 12 in MG-ADL-score in de gewijzigde intention-to-treat-populatie. Zilucoplan vertoonde snelle en klinisch betekenisvolle verbeteringen in MG-specifieke resultaten, met een gunstig veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid. De opkomende bijwerkingen van de behandeling traden op bij 66 (77%) patiënten in de Zilucoplan -groep en bij 62 (70%) patiënten in de placebogroep, waarbij de meest voorkomende injectielocatie blauwe plekken was. Andere meest gerapporteerde bijwerkingen zijn hoofdpijn, diarree en verslechtering van MG. De incidentie van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen groepen.

De bevindingen toonden aan dat Zilucoplan effectief was bij patiënten met een gunstig bijwerkingsprofiel. Voor de door de patiënt gerapporteerde en door artsen gerapporteerde eindpunten beoordeeld, vertoonde Zilucoplan een snel begin van het effect in vergelijking met placebo, met verschillen tussen groepen die werden gezien uit de eerste postbaseline-beoordeling en bleef toenemen tot week 4 en werd tot week 12 opgelopen. Studie suggereert dat Zilucoplan een veelbelovende behandelingsoptie zou kunnen zijn voor een brede populatie van patiënten met AChR-positieve GMG, met voortdurende beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn in een open-label uitbreidingsstudie. ¹⁸

De rol van de apotheker

Onder de verschillende neuromusculaire aandoeningen staat MG als een zeldzame auto -immuunvoorwaarde. Apothekers hebben een centrale rol in de uitgebreide zorg voor personen met de diagnose MG. Het herkennen van de tekenen en symptomen van MG is een fundamentele vaardigheid voor apothekers. Apothekers hebben een belangrijke rol bij het waarborgen van de nauwkeurige toediening van medicatiedosering en naleving van behandelingsschema's, terwijl ze ook patiënten helpen bij het monitoren van medicatie-gerelateerde tekenen of symptomen. Apothekers kunnen ook waardevolle counseling bieden aan patiënten en pleiten voor praktijken die effectief conditiebeheer verbeteren. Het bieden van begeleiding aan patiënten over het belang van het naleven van medicatieregimes is essentieel voor het optimaliseren van de behandelingsresultaten.

Conclusie

Ondanks het zeldzame gebeurtenis, benadrukt de toenemende wereldwijde prevalentie van MG de noodzaak van voortdurend onderzoek en begrip van de diagnostische en therapeutische aspecten van MG. De FDA -goedkeuring van twee nieuwe geneesmiddelen, rozanolixizumab en zilucoplan, met hun unieke werkingsmechanismen, toont veelbelovende werkzaamheid aan in klinische onderzoeken en biedt hoop op verbeterde resultaten bij MG -patiënten. Apothekers zijn belangrijke spelers in deze zeldzame aandoening, erkennen de tekenen en symptomen van MG, zorgt voor nauwkeurige toediening van medicijnen en het faciliteren van de therapietrouw. 

Referenties

1. Omar A, Marwaha K, Bollu PC. Fysiologie, neuromusculaire junctie. [Bijgewerkt 2023 1 mei]. In: StatPearls [internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2023 januari.  www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470413/ .
2. Howard, Jr. J, Marwaha K, Bollu P. Klinisch overzicht van Mg. Myasthenia Gravis Foundation of America. https://myasthenia.org/Professionals/Clinical-Overview-of-MG#:~:text=other%20autoimmune%20disorders.-,Epidemiology,cases%20in%20the%20United%20States.
3. Feiten over Myasthenia Gravis. MGFA. myasthenia.org. F2EB9DA618C8DDEBCCC67538FC4FAED8AB37B0414 . Bezocht op 15 november 2023. \
4. Dressoir L, Wlodarski R, Rezania K, Soliven B. Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathofysiology and Clinical Manifestations.  J Clin Med . 2021; 10 (11): 2235.
5. Beloor SA, Asuncion RMD. Myasthenia Gravis. [Bijgewerkt 2023 aug In: StatPearls [internet] Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2023 jan-. E0066F7576F350513333D0BC789AB32888E.
6. Myasthenia Gravis Clinical Overzicht | MGFA. myasthenia.org. A148E7786B638E588F5F3FA5829B0B1880F2E46
7. Nationaal Instituut voor neurologische aandoeningen en beroertes. Myasthenia Gravis Fact Sheet. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. www.ninds.nih.gov. Published July 25, 2022. www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet.
8. Neuromusculair. Myasthenia Gravis. D7FA3C1EF464EA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. www.umms.org/sjmc/health-services/neuromuscular-myasthenia-gravis#:~:text=Risk%20Factors . Gepubliceerd 10/03/2023. Laatst bijgewerkt op 17/11/2023. Bezocht op 15 oktober 2023.
9. Testsilon -testinformatie. Mount Sinai - New York. Mount Sinai Health System. A570C919B3C2120B6977C9BF3D021FA14F0C2D .
10. Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, et al. Acetylcholinesteraseremmers: farmacologie en toxicologie. Curr Neuropharmacol . 2013; 11 (3): 315-335.
11. Suthanthiran M, Morris RE, Strom TB. Immunosuppressiva: werkingsmechanismen van cellulaire en moleculaire werking. Met J Kdney District. 1996; 28 (2): 159-72.
12. Myasthenia Gravis -behandeling in Baltimore. Neurologie . D7FA3C1EF464EAAA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. https://www.umms.org/ummc/health-services/neurology/services/myasthenia-gravis/treatment#:~:text=Immunosuppressant%20medications%20work . Bezocht 15 oktober 2023.
13. Alabbad S, Algaeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Monoklonale antilichaam -gebaseerde therapieën voor Myasthenia Gravis. Bio -rug . 2020; 34 (5): 557-566.
14. Rystiggo (rozanolixizumab-noli) | Hoe het werkt. Rystiggo. www.rystiggo.com/how-rystiggo-works. Accessed October 15, 2023.
15. Rystiggo -productinformatie. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2024.
16. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Veiligheid en werkzaamheid van rozanolixizumab bij patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis (mycaring): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, adaptieve fase 3-studie [gepubliceerde correctie verschijnt in Lancet Neurol . 2023 okt; 22 (10): e11]. Lancet Neurol . 2023; 22 (5): 383-394.
17. Productinformatie van Zilbrysq. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2023.
18. Howard JF JR, Bresch S, Genge A, et al. Veiligheid en werkzaamheid van Zilucoplan bij patiënten met gegeneraliseerde Myasthenia Gravis (Rais): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie. Lancet Neurol . 2023; 22 (5): 395-406.
19. FDA. Pyridostigmine -productinformatie. www.fda.gov/media/75559/download ./
20. Bloxoverz (Neostigmine) productinformatie. Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC; 2017.
21. Dailymed -Prednison -tablet. A6BBDD68CCC1A5FA675F7CB20893EF445617380A . Bezocht 15 oktober 2023.
22. Imuran (Azathioprine) productinformatie. Roswell, GA: Sebela Pharmaceuticals Inc; 2018.
23. Cellcept (mycofenolaat mofetil) productinformatie. South San Francisco, CA: Genentech USA Inc; Oktober 2021.
24. Programma -informatie (Tacrolimus) productinformatie. Northbrook, de: Astellas Pharma US Inc; November 2022.
25. Bodemers (equinizumab) verwerking. Boston, But: Pharmaceuticals Inc Inc; Nivember. 2020.
26. Ultomiris (Ravulizumab) productinformatie. Boston, MA: Alexion Pharmaceuticals; Juli 2022.
27. Vyvgart -productinformatie. Boston, MA: Argenx US Inc; 2022.

De inhoud in dit artikel is alleen voor informatieve doeleinden. De inhoud is niet bedoeld als vervanging voor professioneel advies. De afhankelijkheid van alle informatie die in dit artikel wordt verstrekt, is uitsluitend op eigen risico.