Hoofd >> BORSTKANKER >> Onderzoek naar gerichte therapie voor HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Onderzoek naar gerichte therapie voor HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Amerikaanse apotheek. 2022;47(10):34-39.

ABSTRACT: Borstkanker is een van de meest gediagnosticeerde vormen van kanker bij vrouwen en de tweede belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij vrouwen in de Verenigde Staten. Eén op de acht Amerikaanse vrouwen zal tijdens haar leven de diagnose borstkanker krijgen, en naar schatting 6% van degenen die aanvankelijk met kanker werden gediagnosticeerd, heeft uitgezaaide borstkanker (MBC). Menselijke epidermale groeifactorreceptor 2-positieve (HER2+) borstkanker is doorgaans agressiever dan andere typen. HER2+ borstkanker is verantwoordelijk voor 15% tot 20% van alle borstkankers. Hoewel HER2+ MBC ongeneeslijk blijft, heeft de ontwikkeling van een verscheidenheid aan gerichte therapieën een significante invloed gehad op de patiëntenzorg door de ziekteprogressie te vertragen, de klinische resultaten te verbeteren en de algehele overleving te verlengen.

De American Cancer Society (ACS) merkt op dat, met uitzondering van huidkanker, borstkanker de meest gediagnosticeerde kanker is bij vrouwen in de Verenigde Staten, goed voor naar schatting 30% van alle nieuwe vormen van kanker bij vrouwen per jaar.¹ Bovendien is het gemiddelde risico dat een vrouw tijdens haar leven borstkanker krijgt 13%, wat neerkomt op één op de acht vrouwen.¹ Borstkanker is de tweede belangrijkste doodsoorzaak (na longkanker) bij Amerikaanse vrouwen; dankzij vooruitgang in onderzoek, vroege detectie, diagnose en klinische interventie nemen de overlevingspercentages echter toe.¹ In de VS heeft naar schatting 6% van de vrouwen bij wie aanvankelijk kanker werd vastgesteld, uitgezaaide borstkanker (MBC).^twee De 5-jaarsoverleving voor vrouwen met MBC is 29%; het percentage bij mannen is 22%.^twee (Borstkanker bij mannen is goed voor 1% van de totale gevallen.¹ ) De ACS schatte dat in 2022 ongeveer 287.850 nieuwe gevallen van invasieve borstkanker bij vrouwen zouden worden gediagnosticeerd; bijna 51.400 nieuwe gevallen van ductaal carcinoom in situ zouden worden gediagnosticeerd; en ongeveer 43.250 vrouwen zouden sterven aan borstkanker.¹

Borstkanker kan worden onderverdeeld in drie biologische subtypes: 1) kankercellen die oestrogeenreceptor (ER) tot expressie brengen; 2) kankercellen die humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) tot expressie brengen, met of zonder ER-expressie; en 3) kankercellen die geen ER, progesteronreceptor (PR) of HER2 tot expressie brengen (d.w.z. drievoudig negatief). Elk van deze subtypes heeft een directe invloed op de behandelingsselectie.^3.4

Dit artikel zal zich richten op HER2-positieve (HER2+) MBC en de evoluerende rol van gerichte therapieën bij de behandeling en het beheer ervan.

Overzicht van HER2+ MBC

Het transmembraanglycoproteïne HER2, een lid van de epidermale groeifactorfamilie van tyrosinekinasereceptoren, wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van vele vormen van tumoren, waaronder borst-, maag-, long- en colorectale kankers.^5.6 Er zijn twee diagnostische tests om vast te stellen of borstkanker HER2+ is. De eerste techniek, immunohistochemie (IHC), meet receptoren. Als de IHC-score 3+ is, is de kanker HER2+; als de score 0 of 1 is, wordt de kanker als HER2-negatief beschouwd; als de score 2+ is, zijn verdere evaluatie en testen gerechtvaardigd.⁷ De tweede techniek, in situ hybridisatie, meet het aantal kopieën van de HER2 gen. Deze test wordt voornamelijk uitgevoerd wanneer de IHC-score onduidelijk is.⁷

HER2 wordt tot overexpressie gebracht en/of versterkt in naar schatting 15% tot 20% van de borstkankers met agressief tumorgedrag.^3,8,9 Hoewel HER2+-borstkanker in het verleden is gecorreleerd met een agressief ziekteverloop en een verhoogd risico op het ontwikkelen van systemische en hersenmetastasen, ongeneeslijk is en een slechte prognose heeft, heeft de veelbelovende aard van HER2-gerichte therapieën de behandeling aanzienlijk getransformeerd en fundamenteel verbeterde klinische resultaten in veel patiënten met HER2+ MBC.^10.11 HER2-positiviteit is een gevestigde risicofactor voor het ontstaan van hersenmetastasen.¹² Uitzaaiingen van borstkanker beïnvloeden vaak de longen, lever, botten en hersenen.¹³

Vooruitgang in onderzoek heeft geleid tot een beter begrip van de rol van HER2-biologie bij de ontwikkeling van gerichte therapieën voor de behandeling en behandeling van HER2+ MBC. Hoewel er geen genezing is, hebben gerichte anti-HER2-therapieën geleid tot verbeterde ziektecontrole en algehele overleving bij patiënten met HER2+ MBC.¹⁴ Over het algemeen zijn de primaire doelen van HER2+ MBC-behandeling het minimaliseren van bijwerkingen van therapie, het verhogen van de levensverwachting door de ziekteprogressie te vertragen en het verbeteren van de symptomen en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GKvL). Het behandelplan moet worden afgestemd op de behoefte van de patiënt.

HER2-gerichte therapieën

Er zijn aanzienlijke therapeutische vorderingen gemaakt voor HER2+ MBC en HER2-gerichte therapieën zijn de standaardbehandeling.^vijftien Er is opgemerkt dat de ontwikkeling van HER2-gerichte therapieën het natuurlijke beloop van vroege HER2+-borstkanker en MBC heeft veranderd door het aantal terugval aanzienlijk te verminderen bij patiënten die in opzet curatief worden behandeld en door de overleving bij patiënten met gemetastaseerde ziekte te verlengen.^15.16 HER2-gerichte antagonisttherapieën (soms aangeduid als: anti-HER2+ therapieën ) omvatten HER2-antilichamen, HER2-remmers, HER2-conjugaten en antilichaamgeneesmiddelconjugaten. In de afgelopen twee decennia was de behandeling van zowel borstkanker in een vroeg stadium als MBC de behandeling van HER2-receptoren met het gehumaniseerde monoklonale antilichaam (mAb) trastuzumab, met of zonder adjuvante endocriene therapie, in combinatie met chemotherapie.¹⁷

De FDA heeft een aantal HER2-gerichte therapieën goedgekeurd voor HER2+ MBC (trastuzumab/trastuzumab biosimilars, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ado-trastuzumab-emtansine, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximab-cmkb, en sommige margetuximatucatinib-middelen). onderzocht in klinische proeven.⁵ HER2-gerichte therapie wordt vaak toegediend met chemotherapie; het kan echter alleen of in combinatie met endocriene therapie worden gebruikt. Zien TAFEL 1 .^18-26

Onlangs goedgekeurde combinaties van vaste doses

In februari 2019 keurde de FDA een vaste-dosiscombinatie (FDC) van trastuzumab en hyaluronidase-oysk goed.²⁷ Dit nieuwe middel, dat beschikbaar is in een gebruiksklare formulering voor eenmalig gebruik, wordt SC toegediend en heeft een andere dosering dan IV-trastuzumab-producten. Het is goedgekeurd voor de behandeling van geselecteerde patiënten met HER2+ vroege borstkanker (klierpositief of kliernegatief [ER/PR-negatief of met één hoogrisicokenmerk]) in combinatie met chemotherapie en patiënten met HER2+ MBC in combinatie met paclitaxel of alleen bij degenen die een of meer chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte.²⁷ De aanbevolen dosering is trastuzumab 600 mg en hyaluronidase 10.000 eenheden SC gedurende 2 tot 5 minuten eenmaal per 3 weken. Het is belangrijk op te merken dat dit middel niet uitwisselbaar is met IV-trastuzumab-producten.²⁷ De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten met MBC zijn koorts, koude rillingen, hoofdpijn, infectie, congestief hartfalen, slapeloosheid, hoesten en huiduitslag.²⁷

In juni 2020 keurde de FDA een FDC van SC pertuzumab en trastuzumab met hyaluronidase goed voor gebruik in combinatie met IV-chemotherapie voor de behandeling van vroege borstkanker en HER2+ MBC.²⁸ Deze goedkeuring is de eerste keer dat twee mAbs zijn gecombineerd voor toediening als een enkele SC-injectie. Toediening is alleen in de dij. Voor MBC moet dit nieuwe middel elke 3 weken worden toegediend in combinatie met een IV-infusie van docetaxel. Bij MBC-patiënten waren de meest voorkomende bijwerkingen (> 30%) met pertuzumab in combinatie met trastuzumab en docetaxel diarree, misselijkheid, alopecia, neutropenie, vermoeidheid, huiduitslag en perifere neuropathie.²⁸

Richtlijnen voor klinische praktijken

Om passende klinische aanbevelingen te doen die zijn afgestemd op de behoefte van de patiënt, is het absoluut noodzakelijk dat apothekers op de hoogte blijven van de meest actuele richtlijnaanbevelingen voor HER2+ MBC.

Volgens de American Society of Clinical Oncology (ACSO) wordt HER2-gerichte therapie aanbevolen voor patiënten met HER2+ MBC, met uitzondering van patiënten met klinisch congestief hartfalen of een aanzienlijk verminderde linkerventrikelejectiefractie; deze patiënten moeten door een arts worden beoordeeld om de geschiktheid van de therapie vast te stellen.²⁹

In mei 2022 bracht de ASCO updates uit van haar klinische praktijkrichtlijnen voor de behandeling van patiënten met HER2+ MBC die ook hersenmetastasen hebben.¹² Het panel van deskundigen beveelt aan dat patiënten met hersenmetastasen, indien nodig, passende lokale therapie en systemische therapie krijgen. Met betrekking tot medicamenteuze therapie merken de richtlijnen het volgende op:¹² :
• Als systemische ziekte niet progressief is op het moment van diagnose van hersenmetastase, mag de systemische therapie niet worden verschoven van het huidige HER2-gerichte therapieregime van de patiënt.
• Als systemische ziekte progressief is op het moment van diagnose van hersenmetastase, moet HER2-gerichte therapie worden aangeboden volgens de algoritmen voor de behandeling van HER2+ MBC.
• Het HER2CLIMB-regime van tucatinib plus capecitabine plus trastuzumab kan worden aangeboden aan patiënten met HER2+ MBC die hersenmetastasen hebben zonder symptomatisch massa-effect en bij wie de ziekte is gevorderd bij een of meer HER2-gerichte therapieën voor gemetastaseerde ziekte. Als deze middelen worden gebruikt, kan lokale therapie worden uitgesteld tot klinische bevestiging van intracraniële progressie.
• Het HER2CLIMB-regime van tucatinib plus capecitabine plus trastuzumab kan worden aangeboden aan patiënten met stabiele hersenmetastasen na lokale therapie of progressie van de intracraniële ziekte, naast de optie in de aanbeveling van de bijgewerkte systemische therapierichtlijn van trastuzumab deruxtecan als tweedelijnstherapie.

De ASCO heeft ook de richtlijnaanbevelingen bijgewerkt voor het beheer van HER2+ MBC dat is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam dan de hersenen. De patiënt en de clinicus moeten tijdens dit proces deelnemen aan gedeelde besluitvorming, de voor- en nadelen bespreken, evenals verschillen in behandelschema, route, duur van de therapie, toxiciteit, enzovoort.²⁹

Een samenvatting van de bijgewerkte aanbevelingen omvat het volgende:²⁹ :
• Trastuzumab, pertuzumab en een taxaan dienen te worden gebruikt voor eerstelijnstherapie, tenzij er een contra-indicatie is.
• Het optimale tijdsbestek voor chemotherapie is minimaal 4 tot 6 maanden of tot de maximale respons, afhankelijk van toxiciteit en het uitblijven van progressie. HER2-gerichte therapie kan worden voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
• Als de HER2+-borstkanker in een gevorderd stadium vordert tijdens of na eerstelijns HER2-gerichte therapie en de patiënt geen trastuzumab deruxtecan (T-Dxd) heeft gekregen, moet T-Dxd worden aanbevolen als tweedelijnstherapie.
• Als de HER2+-borstkanker in een gevorderd stadium van een patiënt is gevorderd tijdens of na een tweedelijns of hogere HER2-gerichte therapie en de patiënt al pertuzumab en T-Dxd heeft gekregen, moet de arts een derdelijns of hogere HER2-gerichte therapie aanbevelen. (Als de patiënt nog geen pertuzumab heeft gekregen, kan de arts dit aanbevelen.)
• De ASCO stelt dat door een gebrek aan rechtstreekse onderzoeken, er onvoldoende klinisch bewijs bestaat om het ene regime boven het andere te onderschrijven. Voor patiënten die al trastuzumab-emtansine en pertuzumab hebben gekregen, omvatten aanbevelingen voor derdelijnstherapie en hoger tucatinib met capecitabine en trastuzumab, T-Dxd (indien niet eerder ontvangen), neratinib met capecitabine, lapatinib met capecitabine of trastuzumab, andere combinaties van chemotherapie met trastuzumab en hormonale therapie als er geen contra-indicaties zijn.²⁹

Raadpleeg www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer voor meer informatie over de bijgewerkte ASCO-richtlijnen.

Onlangs heeft het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zijn klinische praktijkrichtlijnen voor borstkanker aangepast aan het type kanker.³⁰ Er worden verschillende chemotherapieregimes aanbevolen; alle modaliteiten moeten trastuzumab met of zonder pertuzumab omvatten om de HER2+-tumorcellen te targeten. Raadpleeg de huidige richtlijnen voor borstkanker van het NCCN voor meer informatie.³⁰

Opkomende therapieën

In juli 2022 heeft de FDA een Biologics License Application (BLA) voor [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985) ter beoordeling geaccepteerd voor de behandeling van patiënten met HER2+ inoperabele lokaal gevorderde borstkanker of MBC. De fabrikant heeft een actiedatum ontvangen van de Prescription Drug User Fee Act van 12 mei 2023. In januari 2018 verleende de FDA dit middel een versnelde aanwijzing op basis van veelbelovende resultaten van fase I-gegevens met zwaar voorbehandelde laatstelijns HER2+ MBC-patiënten (klinische proef NCT02277717). Aanvaarding van de BLA was gebaseerd op gegevens van de fase III TULIP multicenter, open-label, gerandomiseerde klinische studie (NCT03262935), waarin [vic-]trastuzumab duocarmazine een statistisch significante verbetering liet zien in progressievrije overleving (PFS)-2,1 maanden — over de therapiekeuze van de arts.³¹

Tijdens de ASCO-jaarvergadering van 2022 kondigden onderzoekers aan dat de lopende fase III HER2CLIMB-05-studie (NCT05132582) de toediening van tucatinib plus eerstelijns standaardonderhoudstherapie met trastuzumab en pertuzumab zal onderzoeken om het vermogen van tucatinib om PFS te verlengen en behoud van HRQoL bij patiënten met HER2+ MBC.³²

Conclusie

Zelfs met vooruitgang in het begrijpen van de rol van HER2-gerichte therapieën bij de behandeling van HER2+ MBC, blijft vroege detectie cruciaal, zodat klinische interventie een betere kans heeft om de ziekteprogressie te vertragen en de overlevingskansen te verlengen. Apothekers kunnen een belangrijke rol spelen bij het adviseren van patiënten over behandelingsverwachtingen, mogelijke bijwerkingen en aanbevolen behandelstrategieën voor deze bijwerkingen, en wanneer ze contact moeten opnemen met hun arts; ze kunnen ook monitoringparameters tijdens de therapie beoordelen en ondersteunende zorginitiatieven bieden om de HRQoL van patiënten te verbeteren.

In alle praktijkomgevingen zijn er verschillende manieren waarop apothekers een fundamentele educatieve hulpbron kunnen zijn voor vrouwen met of een risico op HER2+ MBC, waaronder het aanmoedigen van routinematige mammografiescreenings en maandelijks zelfonderzoek van de borsten; patiënten helpen om aanpasbare versus niet-aanpasbare risicofactoren te begrijpen; en hen aanmoedigen om deze factoren met hun zorgverlener te bespreken. Apothekers kunnen patiënten ook informatie geven over de verschillende patiëntondersteunende diensten en kostenbesparingsprogramma's voor in aanmerking komende patiënten die worden aangeboden door de fabrikanten van veel van de HER2-gerichte therapieën, en hen doorverwijzen naar informatiebronnen voor patiënten die beschikbaar zijn van organisaties die zich met kanker bezighouden bewustzijn. De NCCN-website bevat een waardevolle informatiebron voor patiënten over MBC.⁷ Al deze middelen zijn van onschatbare waarde voor patiënten die HER2+ MBC hebben of risico lopen.

REFERENTIES

1. Amerikaanse kankervereniging. Belangrijkste statistieken voor borstkanker: hoe vaak komt borstkanker voor? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Kreeft.Net. Borstkanker - uitgezaaid: statistieken. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Biologische subtypes van borstkanker: prognostische en therapeutische implicaties. Wereld J Clin Oncol . 2014;5(3):412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z, et al. Classificatie van intrinsieke subtypes van borstkanker, klinisch gebruik en toekomstige trends. Ben J Cancer Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 jan-.
6. Iqbal N, Iqbal N. Menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) bij kankers: overexpressie en therapeutische implicaties. Mol Biol Int . 2014;2014:852748.
7. Nationaal uitgebreid kankernetwerk (NCCN). NCCN-richtlijnen voor patiënten: uitgezaaide borstkanker. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. Huidig en toekomstig beheer van HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker. JCO Oncol Praktijk . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G, et al. De veranderende behandeling van uitgezaaide her2-positieve borstkanker. Oncol Lett . 2021;21(4):287.
10. Amerikaanse kankervereniging. Borstkanker HER2-status. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. HER2-positieve uitgezaaide borstkanker: een uitgebreid overzicht. Clin Adv Hematol Oncol . 2021;19(1):40-50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Beheer van geavanceerde menselijke epidermale groeifactorreceptor 2-positieve borstkanker en hersenmetastasen: update van ASCO-richtlijnen. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Gemetastaseerde en triple-negatieve borstkanker: uitdagingen en behandelingsopties. Drug Deliv Transl Res . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Gerichte therapie bij her2-positieve uitgezaaide borstkanker: een literatuuroverzicht. Curr Oncol . 2015;22(suppl 1):S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Hoe we patiënten behandelen met uitgezaaide HER2-positieve borstkanker. ESMO Open . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al. Trastuzumab voor HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium: een meta-analyse van 13.864 vrouwen in zeven gerandomiseerde onderzoeken. Lancet Oncol . 2021;22(8):1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Systemische therapie voor gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker. Semin Oncol . 2020;47(5):259-269.
18. Herceptin (trastuzumab) bijsluiter. Zuid-San Francisco, Californië: Genentech, Inc; februari 2021.
19. Perjeta (pertuzumab) bijsluiter. Zuid-San Francisco, Californië: Genentech, Inc; februari 2021.
20. Tykerb (lapatinib) bijsluiter. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; maart 2022.
21. Nerlynx (neratinib) bijsluiter. Los Angeles, Californië: Puma Biotechnology, Inc; maart 2022.
22. Kadcyla (ado-trastuzumab-emtansine) bijsluiter. Zuid-San Francisco, Californië: Genentech, Inc; februari 2022.
23. FDA. FDA keurt fam-trastuzumab deruxtecan-nxki goed voor inoperabele of gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. AstraZeneca. Enhertu goedgekeurd in de VS voor patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker die werden behandeld met een eerder anti-HER2-gebaseerd regime. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Margenza (margetuximab-cmkb) bijsluiter. Rockville, MD: MacroGenics, Inc; december 2020.
26. Tukysa (tucatinib) bijsluiter. Bothell, WA: Seagen Inc; februari 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab en hyaluronidase-oysk). Zuid-San Francisco, Californië: Genentech, Inc; februari 2019.
28. Bijsluiter van Phesgo (pertuzumab, trastuzumab en hyaluronidase-zzxf). Zuid-San Francisco, Californië: Genentech, Inc; juni 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S, et al. Systemische therapie voor geavanceerde humane epidermale groeifactorreceptor 2-positieve borstkanker: update van ASCO-richtlijnen. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. NCCN-richtlijnen voor klinische praktijken in de oncologie (NCCN-richtlijnen®). Borst kanker. Versie 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. FDA accepteert de Biologics-licentieaanvraag van Byondis voor [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985) bij HER2-positieve uitgezaaide borstkanker. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O'Sullivan CC, Martin M, et al. Fase 3 studie van tucatinib of placebo in combinatie met trastuzumab en pertuzumab als onderhoudstherapie voor HER2+ uitgezaaide borstkanker (HER2CLIMB-05, trial in progress) [abstract]. J Clin Oncol . 2022;40(suppl 16):TPS1108.

De inhoud in dit artikel is alleen voor informatieve doeleinden. De inhoud is niet bedoeld als vervanging voor professioneel advies. Vertrouwen op de informatie in dit artikel is uitsluitend op eigen risico.