Hoofd >> CARDIOVASCULAIR >> QTc-verlenging aanpakken met antipsychotica

QTc-verlenging aanpakken met antipsychotica

Amerikaanse apotheek . 2024;49(5):HS8-HS12.

SAMENVATTING: QT-verlenging is een bijwerking die verband houdt met het gebruik van veel antipsychotica. Als QT-verlenging niet goed wordt gecontroleerd en behandeld, kan dit leiden tot torsades de pointes (TdP), wat kan leiden tot plotselinge hartdood. Patiënten die antipsychotica gebruiken, kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een verlengd QT-interval als ze zich presenteren met meerdere risicofactoren, zoals reeds bestaande aritmieën of elektrolytenafwijkingen, of als ze meerdere middelen gebruiken die het QT-interval verlengen. Van de antipsychotica worden de typische antipsychotica met een lage potentie vaak geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een verlengd QT-interval en TdP. Apothekers kunnen een passende behandeling aanbevelen en helpen bij het monitoren van patiënten die risico lopen op TdP.





Een ECG wordt gebruikt om de elektrische activiteit in het hart te volgen. De elektrische impuls zorgt ervoor dat de vier kamers van het hart samentrekken en ontspannen. Elk deel van het ECG vertegenwoordigt verschillende delen van de elektrische impuls. De P-golf vertegenwoordigt depolarisatie van het linker en rechter atrium of atriale contractie. Het QRS-complex (omvat de Q-, R- en S-golven) geeft ventriculaire depolarisatie of het begin van ventriculaire contractie aan. De T-golf geeft ventriculaire repolarisatie of het begin van ventriculaire relaxatie aan. 1 Het QT-interval vertegenwoordigt de som van actiepotentialen van ventriculaire myocyten – contractiele cellen van de ventrikels. Tijdens het actiepotentiaal stromen ionen door gespecialiseerde kanalen de cel in en uit. 2



Wanneer het QT-interval wordt verlengd, is er sprake van een storing of mutatie in de genen die voor de kanalen coderen. Dit kan een toename van de inwaartse stroom of een verminderde uitwaartse stroom veroorzaken, waardoor de actiepotentiaalduur toeneemt en vervolgens het QT-interval wordt verlengd. Sommige medicijnen, zoals antipsychotica, kunnen een verlengd QT-interval veroorzaken door een verstopping van het inwaartse kaliumgelijkrichterkanaal (IKr) te veroorzaken. Dit kanaal is verantwoordelijk voor een kritische stroom in de fase III-repolarisatie van het actiepotentiaal, die een snelle vertraagde gelijkrichter-kaliumstroom geleidt. 2 Een verlengd QT-interval kan leiden tot een zeldzame maar ernstige hartritmestoornis, torsades de pointes (TdP), die kan leiden tot plotselinge hartdood. TdP is een polymorfe ventriculaire tachycardie die het resultaat is van langdurige ventriculaire repolarisatie. Deze repolarisatie leidt tot een oscillatie in de membraanpotentiaal die vroege afterdepolarisatie (EAD) wordt genoemd. Wanneer de EAD een kritische drempel bereikt, kan dit leiden tot een ectopische hartslag. Deze slag kan herintredende excitatie en TdP veroorzaken. 2

Het QT-interval wordt gemeten met behulp van een ECG met 12 afleidingen. Er zijn meerdere patiëntspecifieke factoren die een QT-interval kunnen beïnvloeden. Daarom wordt de formule van Bazett gebruikt om de waarde van QTc te berekenen (QT gecorrigeerd voor hartslag). Een QTc-waarde van >440 msec bij mannen en >470 msec bij vrouwen wordt beschouwd als een verlengd QT-interval. 2 Bij een QTc-interval >500 msec loopt een patiënt risico op het ontwikkelen van TdP. 3

Het risico op een verlengd QT-interval kan worden geëvalueerd aan de hand van de MedSafety Scan (MSS) QT-verlengingsrisicoscore of de Tisdale-risicoscore. 4 De MSS wordt meestal gebruikt bij niet-ICU-patiënten om meerdere bekende risicofactoren voor QT-verlenging die de patiënt kan hebben, te evalueren. De Tisdale-risicoscore evalueert vergelijkbare risicofactoren, maar dan bij IC-patiënten. Deze instrumenten voor risicobeoordeling detecteren interacties tussen geneesmiddelen en de ernst van het risico op QT-verlenging. Deze tools geven een risicobeoordeling van gemiddeld, hoog of zeer hoog risico voor TdP en geven aanbevelingen om het risico te verminderen. 4



RISICOFACTOREN

TAFEL 1 schetst de meerdere basiskenmerken die ervoor zorgen dat een patiënt een hoger risico loopt op een verlengd QT-interval en TdP. Hoewel deze factoren ervoor kunnen zorgen dat een patiënt een hoger risico loopt op TdP, is een verlengd QT-interval bij baseline vereist om TdP te versnellen. 5







BRONNEN

Credible Meds is een van de vele bronnen die beschikbaar zijn voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en die risicocategorieën bieden voor geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en TdP induceren. De categorieën omvatten medicijnen met een bekend risico (KR) op TdP, mogelijk risico (PR) op TdP of conditioneel risico (CR) op TdP. KR verwijst naar medicijnen waarvan bewijs is dat ze geassocieerd zijn met TdP, zelfs als ze worden ingenomen zoals aanbevolen, PR verwijst naar medicijnen die momenteel geen bewijs hebben voor een risico op TdP als ze worden ingenomen zoals aanbevolen, en CR verwijst naar medicijnen die alleen onder bepaalde omstandigheden met TdP in verband worden gebracht, zoals zoals overmatige dosis, elektrolytenafwijkingen of geneesmiddelinteracties. 6 Andere bronnen van Credible Meds waar apothekers naar kunnen verwijzen om het risico op QTc-verlenging te evalueren zijn onder meer QTFactors en OncoSupport. QTFactors verwijst naar een lijst met klinische factoren of aandoeningen die in verband zijn gebracht met verlengde QTc en/of TdP, en OncoSupport verwijst naar veelgebruikte medicijnen die worden voorgeschreven aan oncologiepatiënten en die in verband worden gebracht met QTc-verlenging. 7.8







PSYCHIATRISCHE MEDICATIES

Antipsychotica kunnen worden gebruikt om verschillende aandoeningen te behandelen, zoals psychose, manie of schizofrenie. 9 Er wordt aangenomen dat antipsychotica het QT-interval verlengen en een patiënt het risico op TdP opleveren door de IKr te remmen, waardoor een uitstroom van kaliumionen ontstaat. IKr-blokkering resulteert in een vertraging in fase III snelle repolarisatie van het actiepotentiaal, wat leidt tot QT-verlenging en daaropvolgende TdP. 10







Typische antipsychotica

Typische antipsychotica, of antipsychotica van de eerste generatie, zijn krachtige dopamine-2-receptorantagonisten. Veel voorkomende dopaminereceptorantagonisten met een lage potentie zijn onder meer chloorpromazine en thioridazine, en veel voorkomende dopaminereceptorantagonisten met een hoge potentie zijn onder meer perfenazine, pimozide en haloperidol. elf Alle antipsychotica van de eerste generatie hebben een verhoogd risico op het veroorzaken van significante extrapiramidale bijwerkingen als gevolg van de dopamineblokkade. Dit omvat dystonische reacties, tardieve dyskinesie, acathisie, parkinsonisme en maligne neurolepticasyndroom. elf



Van de antipsychotica hebben de typische antipsychotica met een lage potentie, waaronder chloorpromazine en thioridazine, het grootste risico op een verhoogde QTc-verlenging. 12 Een prospectieve, open-label, gerandomiseerde evaluatie door Harrigan en collega's bestudeerde de effecten van zes antipsychotica op het QTc-interval op of rond het tijdstip van piekplasma-/serumconcentraties in de aan- en aanwezigheid van metabole remming. 13 Patiënten kregen het typische antipsychoticum thioridazine 300 mg/dag met lage potentie (n = 30); het krachtige, typische antipsychoticum haloperidol 15 mg/dag (n = 27); of de atypische antipsychotica ziprasidon 160 mg/dag (n = 31), quetiapine 750 mg/dag (n = 27), olanzapine 20 mg/dag (n = 24), of risperidon 6 mg/dag naar 8 mg/dag verhoogd tot 16 mg/dag (n = 25/20). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel in de leeftijd van 18 tot 59 jaar die een chronische behandeling van een psychotische stoornis nodig hadden en gedurende ten minste drie maanden geen exacerbatie van de psychose hadden gehad. De antipsychotica werden gestart en getitreerd tot de doeldosis op basis van het aanbevolen titratieschema van de fabrikant. Zodra de doeldosis was bereikt, werd deze voortgezet gedurende vijf keer de bekende halfwaardetijd, plus nog drie extra dagen om een ​​steady-state bij de doeldosis te garanderen, voordat er met een metabole remmer werd gestart. Onderzoekers startten een metabole remmer van cytochroom P450 op basis van eerdere onderzoeken naar geneesmiddelinteracties met de antipsychotica. Gelijktijdige toediening duurde enkele dagen en de gemiddelde verandering in het QTc-interval werd berekend vóór en na gelijktijdige toediening van de metabole remmer. Vóór het starten van de metabole remmer was de gemiddelde verandering in het QTc-interval het grootst in de thioridazinegroep (30,1 msec) en het minst bij olanzapine (1,7 msec). De gemiddelde verandering in het QTc-interval van ziprasidon rapporteerde 15,9 msec, haloperidol rapporteerde 7,1 msec en quetiapine rapporteerde 5,7 msec. Risperidon had een gemiddelde verandering in QTc-verlenging van 3,9 msec bij de dosering van 6 mg/dag en van 3,6 msec bij de dosering van 8 mg/dag. De gemiddelde QTc-veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde waren echter vergelijkbaar bij aanwezigheid van metabole remming, vergeleken met de veranderingen waargenomen tijdens monotherapie. Concluderend vertoonde het typische antipsychoticum thioridazine met lage potentie de grootste toename van het QTc-interval, en de aanwezigheid van metabole remming verhoogde de QTc-verlenging geassocieerd met welk middel dan ook niet significant. 13 Over het geheel genomen hebben typische antipsychotica, vooral de typische antipsychotica met een lage potentie, een verhoogd risico op verlenging van het QT-interval in vergelijking met atypische antipsychotica, met of zonder metabole remmers.



TAFEL 2 schetst het risico van TdP, toediening en door de FDA goedgekeurde dosering van de typische antipsychotica met lage en hoge potentie.

Atypische antipsychotica

Atypische antipsychotica, of antipsychotica van de tweede generatie (SGA’s), hebben minder affiniteit voor D 2 dopaminereceptoren en hebben een hogere mate van affiniteit voor serotoninerge 5-hydroxytryptamine 2A receptoren. Als gevolg hiervan houden de SGA's een verminderd risico op extrapiramidale bijwerkingen in, maar worden ze in verband gebracht met een aanzienlijke gewichtstoename en de ontwikkeling van het metabool syndroom. 10 Alle SGA's zijn voorzien van een FDA-waarschuwing voor een verhoogd risico op een beroerte bij oudere volwassen patiënten met dementie, en het wordt aanbevolen om het gelijktijdige gebruik van SGA's met andere medicijnen die het QTc-interval verlengen, te vermijden. 10

TAFEL 3 schetst het risico op TdP en toediening van atypische antipsychotica.



Geneesmiddelinteracties

Naast antipsychotica zijn er verschillende medicijnen die ook de kans op een verlengd QT-interval vergroten. 6 Daarom lopen patiënten die antipsychotica gebruiken een verder risico op het ontwikkelen van QTc-verlenging en TdP wanneer zij gelijktijdig een aanvullend medicijn nemen dat ook het risico op QTc-verlenging verhoogt. 14 Veelgebruikte medicijnen die het risico op QTc-verlenging verhogen, vooral als ze samen met antipsychotica worden ingenomen, worden beschreven in TABEL 4 .

RISICOONTWIKKELING VOOR TDP

Het is belangrijk om te beseffen dat het hebben van slechts één risicofactor voor het verlengen van het QTc-interval een relatief slechte voorspeller is van de ontwikkeling van TdP, en dat er meerdere factoren in overweging moeten worden genomen, waaronder aanpasbare en niet-aanpasbare risicofactoren, gelijktijdige medicatie, verstoringen van de elektrolytenbalans en reeds bestaande risicofactoren. hartritmestoornissen. 14 Bovendien kunnen patiënten met een slechte nierfunctie die antipsychotica gebruiken een verder risico lopen op een verhoogde QTc-verlenging, omdat zij een verhoogd risico lopen op accumulatie van geneesmiddelen en een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder een verlengd QT-interval. vijftien Andere factoren kunnen variatie in QTc-berekeningen bevorderen, zoals het gebruik van meerdere leads of technologiemetingen. Daarom verdient handmatige berekening de voorkeur. Apothekers moeten ook de risico's versus de voordelen van het stoppen van een medicijn beoordelen voordat ze op een ander middel overstappen. 14





BEHEER

Patiënten bij wie een antipsychoticum wordt gestart, moeten bij aanvang een ECG krijgen om het QTc-interval te voorspellen. Een normale QTc wordt gedefinieerd als <470 msec voor vrouwen en <440 msec voor mannen. Patiënten met een normaal QTc-interval kunnen doorgaan met het antipsychoticum en het ECG jaarlijks herhalen. Zorgverleners kunnen overwegen de dosis te verlagen of over te schakelen op een alternatief middel als de QTc >470 msec is voor vrouwen en >440 msec bij mannen, maar <500 msec. Indien het ECG na wijziging van de medicatie afwijkend is, dient een verwijzing naar een cardioloog te worden gestart. Voor patiënten met een baseline-QTc >500 msec bij baseline mag geen antipsychoticum worden gestart. Als het QTc-interval toeneemt tot >500 msec nadat het antipsychoticum is gestart, wordt aanbevolen om het vermoedelijk veroorzakende geneesmiddel stop te zetten en onmiddellijk door te verwijzen naar een cardioloog. 16 Het is echter belangrijk om alle andere risicofactoren voor QT-verlenging uit te sluiten voordat u met de medicatie stopt en een risico-batenanalyse uit te voeren. 14 Mogelijke oorzaken hiervan kunnen bijvoorbeeld verstoringen in de elektrolytenbalans zijn, zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie, die moeten worden gecontroleerd en gecorrigeerd. 14







FIGUUR 1 toont een stapsgewijze aanpak bij het evalueren van het QTc-interval bij patiënten die antipsychotica gebruiken. 16

DE ROL VAN DE APOTHEKER

Apothekers kunnen helpen bij het monitoren van het risico van een patiënt op het ontwikkelen van QTc-verlenging en TdP. Wanneer een patiënt in een intramurale setting met een nieuw antipsychoticum wordt gestart, moeten apothekers eerst eventuele interacties met de huidige medicijnen en potentiële risico's beoordelen die de patiënt kan hebben om een ​​verlengd QT-interval te bespoedigen. Hulpmiddelen, zoals de MSS QT-verlengingsrisicoscore of de Tisdale-risicoscore, kunnen een apotheker helpen de gevoeligheid van een patiënt voor QT-verlenging te beoordelen. MSS gebruikt de Credible Meds-database om interacties tussen geneesmiddelen te identificeren en patiënten te identificeren die het grootste risico lopen op QT-verlenging. 4 Apothekers moeten een MSS QT-risicoscore invullen bij het starten van een nieuw medicijn of telkens wanneer een dosisaanpassing wordt doorgevoerd. Deze hulpmiddelen kunnen een apotheker helpen een uitgebreider beoordeling van de patiënt te verkrijgen. Apothekers zouden moeten aanbevelen dat zorgverleners een baseline-ECG en serumkalium laten maken alvorens antipsychotica te starten bij patiënten met een bekend risico of met meerdere risicofactoren voor QT-verlenging. Aanvullende ECG-monitoring moet worden overwogen met toevoeging van een risicofactor of een dosisverhoging/verandering van het geneesmiddel. Apothekers zijn verantwoordelijk voor het geven van aanbevelingen om het risico voor een patiënt te verlagen. Afhankelijk van de ernst van het risico kunnen apothekers dosisaanpassingen, een wijziging van de toedieningsweg of het stopzetten van de overtredende middelen aanbevelen.







Hoewel veel patiënten asymptomatisch zijn als ze een verlengd QT-interval ervaren, zijn er enkele tekenen en symptomen waar apothekers patiënten op kunnen wijzen. Deze omvatten presyncope, hartkloppingen, syncope en hartstilstand. 17 Bovendien moeten apothekers patiënten adviseren over eventuele interacties tussen geneesmiddelen.



CONCLUSIE

Concluderend kunnen worden gesteld dat typische en atypische antipsychotica in verband zijn gebracht met QT-verlenging, wat het risico met zich meebrengt om over te gaan naar TdP. Van de antipsychotica hebben de typische antipsychotica met een lage potentie, waaronder chloorpromazine en thioridazine, een verhoogd risico op QTc-verlenging. Er moet echter met meerdere factoren rekening worden gehouden bij het beoordelen van het risico van een patiënt op het ontwikkelen van TdP, zoals aanpasbare en niet-aanpasbare risicofactoren, gelijktijdige medicatie en reeds bestaande aritmieën of elektrolytenafwijkingen. Apothekers kunnen helpen bij het monitoren van patiënten die risico lopen op TdP en klinische interventies uitvoeren om ofwel een medicijn stop te zetten, de dosis te verlagen of over te schakelen op een alternatief middel bij patiënten met een afwijkend QTc-interval of bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van een afwijkend QTc-interval.





REFERENTIES

1. Geavanceerde medische opleiding voor cardiale levensondersteuning. De basisprincipes van ECG. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QT-interval: mechanismen en klinisch management. Er is Adv Drug Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. Door geneesmiddelen geïnduceerde QT-verlenging en punttorsades. PT . 2017;42(7):473-477.
4. WoosleyRL. Geassisteerd voorschrijven: ondersteuning bij klinische beslissingen met MedSafety Scan nu beschikbaar. Trends Cardiovasc Med. 2022;32(1):44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Wat artsen moeten weten over het QT-interval. MENSEN. 2003;289(16):2120-2127.
6. CredibleMeds [internet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. Geloofwaardige medicijnen. Klinische factoren geassocieerd met verlengd QTc en/of TdP. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. Geloofwaardige medicijnen. OncoOndersteuning TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotische medicijnen. 26 februari 2023. In: StatPearls [internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2024 januari-.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mechanismen, risicofactoren en beheer van het verworven lange QT-syndroom: een uitgebreid overzicht. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Extrapiramidale symptomen zijn ernstige bijwerkingen van antipsychotica en andere medicijnen. Verpleegsterspraktijk. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. QTc-verlenging en psychotrope medicijnen. Amerikaanse psychiatrische vereniging. Juni 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, et al. Een gerandomiseerde evaluatie van de effecten van zes antipsychotica op het QTc-interval, in de afwezigheid en aanwezigheid van metabole remming. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):62-69.
14. Noel ZR, zie VY, Flannery AH. Walk the line – het belang van een goed geïnformeerde interpretatie van QT-verlenging. Ann Farmacother. 2021;55(1):123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D, et al. Verworven lang QT-syndroom bij patiënten met chronische nierziekten. Ren mislukt. 2020;42(1):54-65.
16. Nationale gezondheidsdienst. Richtlijnen voor de behandeling van QTc-verlenging bij volwassenen aan wie antipsychotica worden voorgeschreven. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Verworven lang QT-syndroom: klinische manifestaties, diagnose en management. In: UpToDate [internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Thorazine-productinformatie. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Referentie voor medische professionals. Thioridazine. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Dosering van perfenazine. 3 augustus 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Productinformatie van Orap (pimozide). Sellersville, PA: Teva Pharmaceuticals, 2008.
22. Drugs.com. Haloperidol-dosering. 16 augustus 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Clozaril-productinformatie. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidon. 22 maart 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Dosering olanzapine. 19 april 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Dosering van quetiapine. 17 juli 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Dosering van ziprasidon. 6 maart 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Paliperidon dosering. 23 mei 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Dosering van asenapine. 29 februari 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. Iloperidon dosering. 26 januari 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Latuda-dosering. 21 juli 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Productinformatie van Abilify (aripiprazol). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.





De inhoud van dit artikel is uitsluitend bedoeld voor informatieve doeleinden. De inhoud is niet bedoeld ter vervanging van professioneel advies. Het vertrouwen op de informatie in dit artikel is uitsluitend op eigen risico.